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Introducción
El factor V Leiden es la causa más común de trombofilia hereditaria, un grupo de enfermedades congénitas caracterizadas por una marcada tendencia de la sangre a formar trombos anormales, es decir, coágulos que
- se producen rápidamente,
- en grandes cantidades e
- que no se disuelven normalmente.
El factor V Leiden, en particular, es una variante del factor V humano, una proteína producida por el hígado e involucrada en la cascada de coagulación sanguínea, donde realiza actividad procoagulante.
Algunas personas tienen un factor V mutado, llamado Leiden por el nombre de la ciudad de Leiden en los Países Bajos, donde fue identificado por primera vez por el grupo de investigación dirigido por el profesor Bertina, hace veinticinco años. Estos investigadores observaron que en varias personas, el factor de coagulación V tenía una mutación capaz de hacerlo inatacable por la proteína C y, en consecuencia, tenía una mayor capacidad de coagulación.
La hipercoagulabilidad de la sangre presente en personas con factor V Leiden hace que estas personas sean más susceptibles a posibles eventos trombóticos.
Sin embargo, no se preocupe: con una cuidadosa vigilancia médica y la administración de las terapias adecuadas, la situación puede mantenerse efectivamente bajo control.
La cascada de la coagulación
Cuando nos lesionamos, se desencadenan en nuestro organismo una serie de procesos fisiológicos según una sucesión predefinida, ordenada y rápida, que finaliza con la formación de un coágulo (o trombo, las dos palabras son sinónimos).
Estos procesos forman parte de la llamada hemostasia, también llamada cascada de la coagulación debido a la modalidad particular en la que ocurre: cada proceso es activado por el anterior y activa el siguiente.
El primer actor de la cascada de la coagulación es el factor XII (factor de von Willebrand) que se dispone a lo largo de la herida y permite la adhesión de plaquetas y células de la matriz extracelular. Las plaquetas taponan la herida, cambiando de forma de discoide a plana, y también liberan sustancias que atraen a otras plaquetas al sitio de la herida.
- El factor XII activa el factor XI,
- que junto con el factor VIII activan el factor X.
Parece un trabalenguas, en realidad representa la vía intrínseca de la cascada de la coagulación.
La activación del factor X también contribuye a los factores que forman parte de la vía extrínseca de la cascada de la coagulación, es decir
- factor III liberado por células endoteliales dañadas,
- que activa el factor VII,
- que activa el factor el factor X.
La activación del factor X es un punto crucial de la cascada de la coagulación (vía común): esta transforma la protrombina (factor II) en trombina, con la ayuda del factor V (el factor que trata este artículo).
La trombina activa una molécula llamada fibrinógeno (factor I) y la transforma en fibrina, con la ayuda del factor XIII.
El fibrinógeno es una proteína que consta de dos unidades cada una formada por 3 cadenas, llamadas con las letras griegas alfa, beta y gamma. Los extremos de las cadenas alfa y beta son negativos por lo que rechazan las otras moléculas de fibrina que quedan disueltas en la sangre.
La trombina actúa activando estas porciones alfa y beta de fibrinógeno, por lo que de repente las moléculas de fibrina comienzan a polimerizarse, es decir, a unirse en una masa que inicialmente se denomina coágulo blando. El factor XIII estabiliza este coágulo. Las plaquetas también se adhieren al coágulo de fibrina a través de ramificaciones llamadas pseudópodos.
Una vez reparada la herida y detenido el sangrado, el coágulo se disuelve gracias a la acción de la plasmina.
Di traducción al italiano por Usuario: Gia.cossa de Imagen: Coagulation full.svg por Joe D – Traducción al italiano de Imagen: Coagulation full.svg por Joe D , CC BY-SA 3.0 , Enlace
Genética
Las personas con Factor V Leiden son personas que nacen con una mutación genética autosómica dominante que afecta al cromosoma 1, lo que significa que quienes portan esta mutación tienen una probabilidad entre dos de transmitir esta predisposición a sus hijos .
¿Pero en qué consiste?
Las instrucciones para producir cada proteína utilizada por nuestro organismo se encuentran en el ADN, la mutación de Leiden ocurre cuando el gen que codifica el Factor V tiene una mutación puntual en la posición 506 que determina la sustitución del aminoácido arginina por el aminoácido glutamina. Esta sustitución ocurre donde normalmente actúa la proteína C, proteína responsable de la degradación del Factor V que, cuando se inhibe, detiene la producción de fibrina. En sujetos con Factor V mutado, la capacidad inhibidora de la proteína C no está activa y, en consecuencia, se produce un exceso de fibrina y un coágulo más consistente.
Es una mutación de dominancia incompleta, es decir, con diferente grado de gravedad: algunos pacientes pueden tener síntomas incluso graves y otros estar completamente asintomáticos.
Es posible heredar
- solo una copia del gen defectuoso (individuos heterocigotos) con bajo riesgo de hipercoagulabilidad sanguínea y trastornos relacionados,
- o dos copias (sujetos homocigotos) que es una por padre, con mayor riesgo de formación de coágulos sanguíneos.
Difusión
Aproximadamente el 3-4% de la población mundial tiene factor V de Leiden.
En Italia, los portadores heterocigotos para el factor V equivalen al 2-3% de la población, mientras que la frecuencia de sujetos homocigotos a esta mutación es muy baja, alrededor del 0,02%.
El riesgo de desarrollar trombosis venosa se compara con el de la población general de
- 5-10 veces en sujetos heterocigotos
- mucho más alto, alrededor de 50-100 veces, en sujetos homocigotos
Puede afectar tanto a hombres como a mujeres.
Sin embargo, las mujeres parecen ser más propensas a la formación de coágulos sanguíneos, especialmente en ciertas condiciones, como el embarazo o después del uso prolongado de terapias basadas en estrógenos.
Factores de riesgo de trombosis
La mayoría de las personas con factor V mutado son heterocigotas, lo que significa que solo tienen una copia del gen mutado heredado de uno de sus padres y rara vez tienen problemas clínicos importantes y trombosis.
Sin embargo, la presencia de factores de riesgo predisponentes puede, en el caso de sujetos predispuestos, aumentar la probabilidad de que ocurra un evento trombótico. Entre los principales factores de riesgo se encuentran:
- edad,
- hábito de fumar cigarrillos,
- operaciones quirúrgicas recientes,
- politraumatismo,
- inmovilización en cama, por ejemplo para cirugía, vendajes o escayolas, enfermedades crónicas,
- uso prolongado de anticonceptivos orales ( píldora ) o terapias hormonales basadas en estrógenos para tratar los síntomas relacionados con la menopausia .
- viajes largos, por ejemplo vuelos de más de 8 horas,
- sobrepeso ,
- embarazo y puerperio (período posterior al embarazo),
- enfermedades cardiovasculares,
- enfermedades autoinmunes (como LES ),
- diabetes mellitus ,
- Tumores.
Síntomas y complicaciones
La presencia del factor V de Leiden puede manifestarse con diversos trastornos clínicos en caso de episodios de trombosis, aunque la mayoría de los sujetos con el gen mutado pueden permanecer asintomáticos de por vida y desconocer que tienen esta mutación.
Los síntomas están relacionados con el área del cuerpo donde se forman los coágulos anormales. Estos limitan u obstruyen la circulación sanguínea normal, provocando daños más o menos graves a los órganos que se encuentran en la falta de oxígeno, sangre y otros nutrientes. Las venas están más interesadas en los coágulos de sangre que en las arterias.
Los síntomas incluyen según el caso:
- Trombosis venosa profunda y flebitis :
- dolor,
- calambres musculares ,
- hinchazón,
- enrojecimiento de la piel
- y calor al tacto del miembro afectado.
- Embolia pulmonar :
- dificultad para respirar ,
- dolor de pecho con los actos de respiración,
- palpitaciones ,
- tos con vetas de sangre ( hemoptisis ) en caso de afectación del lado derecho del corazón y de la microcirculación pulmonar.
- complicaciones cardiovasculares como infarto agudo de miocardio ,
- accidente cerebrovascular :
- dificultad repentina para hablar o comprender palabras,
- confusión mental ,
- mareos ,
- parálisis,
- deficiencia de los riñones, bazo, hígado, retina.
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Factor V de Leiden y embarazo
Las mujeres portadoras de la mutación del factor V tienen un mayor riesgo de desarrollar trombosis durante el embarazo o en el período posparto; se estima que alrededor del 50% de los casos de eventos trombóticos en el embarazo se deben a trombofilia hereditaria.
Te recordamos que durante el embarazo, ya en condiciones fisiológicas, se establece una condición de hipercoagulabilidad de la sangre, ligada a factores como:
- aumento de todos los factores de coagulación,
- reducción de algunos factores anticoagulantes,
- producción de tromboplastinas, sustancias que activan la cascada de coagulación necesaria para detener las grandes pérdidas sanguíneas que se producen durante el parto.
Los riesgos que enfrenta una mujer embarazada portadora de la mutación son:
- abortos espontáneos repetidos ,
- preeclampsia ,
- retraso del crecimiento fetal y bajo peso al nacer,
- desprendimiento de la placenta .
Por tanto, las mujeres con factor V Leiden conocido deben ser controladas durante todo el embarazo. Los análisis de sangre normales prescritos por el ginecólogo son suficientes. El factor V de Leiden, por lo tanto, con el seguimiento adecuado ya no es un obstáculo para la maternidad.
Hay casos en los que se requiere profilaxis con heparina de bajo peso molecular:
- pacientes homocigotos para la mutación,
- observación de crecimiento fetal reducido,
- pacientes que han tenido episodios de trombosis anteriormente.
La heparina de bajo peso molecular se administra mediante inyecciones en el pliegue abdominal subcutáneo (vientre) y:
- no aumenta el riesgo de hemorragia durante el parto,
- no daña al feto, ya que no atraviesa la placenta,
- no pasa a la leche materna.
En cualquier caso, se debe administrar heparina a los pacientes (incluidos los heterocigotos) durante el puerperio durante 6 semanas.
Diagnóstico
El médico de familia puede sospechar la presencia de factor V Leiden en el caso de una mujer con antecedentes de abortos espontáneos repetidos, un paciente con más de un episodio de trombosis o si habla de otros casos en la familia de enfermedades trombóticas conocidas.
El paciente puede someterse a pruebas de detección de trombofilias hereditarias, que se recomiendan en el caso de:
- acontecimientos trombóticos que se repiten o se desarrollan en lugares inusuales, es decir, en las venas del hígado, el bazo o el cerebro,
- episodio de tromboembolismo venoso en jóvenes, antes de los 45 años, sin causa aparente,
- abortos espontáneos repetidos,
- trombosis neonatal,
- trombosis arterial,
- presencia de varios familiares con antecedentes de enfermedades trombóticas.
Para las investigaciones de cribado, el sujeto se somete a una muestra de sangre, que evalúa:
- examen de sangre completado,
- parámetros de coagulación: PT, PTT y fibrinógeno,
- prueba de resistencia a la proteína C activada,
- análisis genéticos.
La prueba de resistencia a la proteína C activada se realiza tomando una muestra de sangre venosa del brazo y no requiere ninguna preparación especial del paciente. Si está presente la mutación del factor V, se observará una resistencia de este factor a la proteína C, que normalmente se activa limitando su actividad coagulante.
Las pruebas genéticas permiten detectar una mutación del factor V de uno o ambos alelos en el ADN de las células (mutación del factor V G1691A). Con pruebas genéticas también es posible evaluar una mutación de PT20210, la enzima responsable de activar la protrombina en trombina.
El factor V Leiden es la causa más común de trombofilia hereditaria, pero no es la única. Existen otros análisis de sangre que se pueden realizar para la evaluación diagnóstica de la trombofilia, como:
- lupus anticoagulante,
- Proteína C y Proteína S,
- antitrombina,
- Mutaciones MTHFR,
- homocisteína ,
- Mutación R2 del factor V (que es diferente de la mutación del factor V Leiden, pero que puede asociarse con esta última aumentando el riesgo de trombosis venosa).
Terapia
La mayoría de los pacientes con trombofilia no necesitan ninguna terapia, que debe prescribirse en el caso de episodios trombóticos o en presencia de factores de riesgo importantes, como:
- edad,
- peso,
- estilo de vida
- e historia familiar.
La terapia se basa en la ingesta de fármacos capaces de diluir la sangre, denominados anticoagulantes, administrados en
- tabletas,
- infusiones intravenosas
- o en viales subcutáneos.
Entre los anticoagulantes recordamos la warfarina y la heparina. En algunos casos , la aspirina se puede usar sola.
La warfarina (nombre comercial Coumadin) se administra comúnmente por vía oral y funciona:
- como antagonista de la vitamina K,
- inhibiendo la formación activa de aquellos factores de coagulación dependientes de vitamina K y calcio, II, VII, IX y X, así como factores reguladores de proteína C, proteína S y proteína Z.
La heparina se administra comúnmente en forma de inyecciones subcutáneas o intravenosas. Está disponible en una versión fraccionada, bajo el nombre de heparina de bajo peso molecular. Actúa uniéndose a la antitrombina III y esta última, activada al unirse con la heparina, inhibe la actividad de la trombina, el factor X y otras sustancias implicadas en la coagulación sanguínea.
El efecto secundario más común en pacientes con anticoagulación oral es el sangrado, que ocurre cuando hay un adelgazamiento excesivo de la sangre. Un sangrado puede ocurrir clínicamente de varias maneras:
- sangrado de las encías y la nariz, sin causa evidente,
- períodos menstruales más abundantes de lo habitual,
- alteraciones repentinas de la visión,
- heces de color rojo brillante o negro,
- vómito de color rojo brillante o café.
Entre los análisis de sangre útiles para comprobar cómo se coagula la sangre, se requieren los siguientes parámetros:
- PT, que mide la actividad de los factores de coagulación I, II, V, VII y X,
- aPTT, que mide la vía intrínseca de la coagulación,
- INR (International Normalized Ratio) es una estimación del PT «ponderado» (PT ratio) sobre la base de un coeficiente de sensibilidad llamado ISI, y asegura una estandarización de los resultados de laboratorio independientemente del laboratorio de análisis y los reactivos utilizados.
Durante el tratamiento con anticoagulantes orales es fundamental la comprobación periódica del INR, para eventualmente modificar la posología administrada y mantener los valores del INR en el rango terapéutico. La Sociedad Británica de Hematología recomienda que se logren valores óptimos de INR en diferentes situaciones:
- para la profilaxis de la trombosis venosa, el INR debe ser 2-2,5,
- para el tratamiento de la trombosis venosa o la embolia pulmonar, el INR debe ser de 2,5,
- para la profilaxis de trombosis venosa o embolia pulmonar recurrente y en el caso de presencia de válvulas cardíacas mecánicas el INR debe ser de 3,5.
En un paciente que no toma warfarina, el resultado suele estar entre 0,8 y 1,2.
En general
- un nivel de INR bajo indica una alta probabilidad de desarrollar un coágulo,
- un nivel alto de INR indica un alto riesgo de hemorragia.
La warfarina (pero no la heparina) es potencialmente teratogénica y, por lo tanto, no se puede administrar durante el embarazo debido al riesgo de desarrollar malformaciones fetales.
Para el tratamiento de la trombosis o tromboembolismo venoso, la terapia de combinación con fármacos anticoagulantes suele ser de corta duración, alrededor de 3-12 meses. Al final del tratamiento, en base a la evaluación de riesgo individual, se establece si es necesario continuar con la terapia o no. Solo algunas personas pueden necesitar terapia profiláctica de por vida.
Finalmente, recordamos la disponibilidad, desde hace unos años, de nuevos anticoagulantes orales que, a diferencia de la warfarina, no requieren análisis de sangre periódicos.
La mutación del factor V, si está presente, no se puede curar en sentido estricto, es decir, no desaparece con la terapia médica porque forma parte de la herencia genética del individuo que la tiene desde su nacimiento.
Sin embargo, es posible seguir conductas dirigidas a limitar el riesgo de trombosis como, por ejemplo, la abstención del tabaquismo y la práctica de un buen ejercicio físico .
Fuentes y bibliografía
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