Bilirrubina alta: valores totales, directos, indirectos y normales

Introducción

La hiperbilirrubinemia es una condición definida por el hallazgo de valores elevados de bilirrubina en sangre (mayores de 1 mg / dl), clínicamente asociado con la aparición de una coloración amarillenta de la piel.

Más concretamente, hablamos de:

• repentina, cuando la bilirrubina es inferior a 2,5 mg / dl, una condición reconocible por el hallazgo de una coloración amarillenta de las membranas mucosas (en particular la esclerótica, es decir, la parte blanca del ojo, la parte interna de los labios, el frenillo de la lengua, lecho ungueal), mejor visible a la luz del sol;
• ictericia franca, cuando la bilirrubina es superior a 2,5 mg / dl, una condición clínicamente reconocible debido a la coloración amarilla tanto de las membranas mucosas como de la piel, cuanto más intensa, mayor es la concentración de bilirrubina.

En el período neonatal , siendo en este caso más frecuentemente una condición transitoria, ligada a la inmadurez fisiológica del hígado neonatal típica especialmente en bebés prematuros (ictericia fisiológica), rara vez es motivo de preocupación.

En los adultos, encontrar una bilirrubina alta, aunque sea capaz de reconocer numerosas causas, suele ser la expresión de una condición patológica transitoria (hepatitis) o de una patología congénita absolutamente benigna que no requiere ninguna precaución particular (síndrome de Gilbert); sin embargo, en ocasiones puede ser expresión de patologías de salud muy graves, por lo que siempre es necesario consultar a un médico si se presenta el color característico de la ictericia, para excluir las causas más graves que pudieran comprometer la supervivencia.

Metabolismo de la bilirrubina

La bilirrubina es un pigmento amarillo rojizo que se vierte en la bilis (es el principal pigmento biliar), producido por el metabolismo de las proteínas corporales que contienen grupos «hemo»; en particular, de los 250-300 mg de bilirrubina producidos diariamente, más del 80-85% de la bilirrubina se deriva del metabolismo de la hemoglobina envejecida.

El metabolismo de la bilirrubina es un mecanismo complejo que tiene lugar a través de varias fases.

1. Fase de producción: los glóbulos rojos senescentes se destruyen en el bazo y la hemoglobina liberada se transforma en bilirrubina. Otra pequeña parte proviene de la destrucción de glóbulos rojos inmaduros y otras proteínas que contienen grupos «hemo», como los citocromos. La bilirrubina no conjugada recién formada se define indirectamente y se vierte en el torrente sanguíneo.
2. Fase de transporte sanguíneo: al ser insoluble en medio acuoso, la bilirrubina indirecta se une a las proteínas sanguíneas (de las cuales la albúmina es la más importante), que la transportan al hígado, para ser transformada en una forma de bilirrubina altamente soluble, capaz de ser vertida bilis.
3. Fase de conjugación: la bilirrubina es capturada por el hígado y aquí se conjuga con dos moléculas de ácido glucurónico, que hacen que la bilirrubina sea soluble. La bilirrubina conjugada también se conoce como bilirrubina directa.
4. Fase de excreción biliar: la bilirrubina directa es secretada por las células hepáticas en los canalículos biliares y de allí en la vía biliar de mayor calibre, para luego ser transportada al intestino.
5. Fase intestinal: la bilirrubina es transformada por las bacterias intestinales en bilinógeno, una parte de la cual se secretará en las heces como estercobilinógeno (dando el típico color marrón a las heces), una parte es reabsorbida por los vasos sanguíneos intestinales y transportada al hígado. , para ser nuevamente secretado en la bilis (circulación enterohepática) y una pequeña cantidad es transportada a los riñones, donde será secretada en la orina en forma de urobilinógeno (dando a la orina su tipo de color).

Valores normales

Teniendo en cuenta su metabolismo, fisiológicamente (es decir, en condiciones normales) es posible detectar solo una cantidad modesta de bilirrubina en la sangre (0,3-1 mg / dl), de los cuales

• bilirrubina directa 0,2-0,8 mg / dl,
• bilirrubina indirecta 0,1-0,3 mg / dl.

Debido al complejo metabolismo de la molécula, cualquier alteración, por ejemplo un aumento de la producción o una difícil excreción, provocará una acumulación de bilirrubina en la sangre y un consiguiente paso a los tejidos, lo que dará el típico color amarillento a la piel ( ictericia).

Causas de la bilirrubina alta

La ictericia se puede clasificar de forma diferente, una de las clasificaciones más utilizadas se basa en el tipo de aumento de bilirrubina en sangre:

• Ictericia con bilirrubina indirecta : existe un aumento aislado de bilirrubina indirecta, generalmente con valores no superiores a 5 mg / dl, aunque en ictericia neonatal y formas congénitas también puede alcanzar valores superiores a 20 mg / dl. Son causadas con mayor frecuencia por trastornos sanguíneos (que ven un aumento en la producción de bilirrubina indirecta) o hepáticos (que determinan una reducción de la captación y conjugación de bilirrubina indirecta);
• Ictericia por bilirrubina mixta : hay un aumento articular de bilirrubina conjugada y no conjugada, más frecuentemente expresión de patologías hepáticas, que imposibilitan la captación, conjugación y secreción de bilirrubina;
• Ictericia por bilirrubina directa : existe un aumento aislado de bilirrubina conjugada, más frecuentemente expresión de patologías de bilirrubina, que impiden la correcta excreción de bilirrubina en el intestino.

Causas de hiperbilirrubinemia indirecta

1. Aumento de la producción de bilirrubina indirecta: este grupo incluye más enfermedades hematológicas, por lo que hay un mayor recambio de glóbulos rojos.
   • Síndromes hemolíticos: son enfermedades hematológicas caracterizadas por una mayor destrucción de los glóbulos rojos, antes de que se vuelvan senescentes. Las causas de la anemia hemolítica son numerosas, patologías autoinmunes , patologías genéticas (esferocitosis hereditaria, favismo , β-talasemia ), hemoglobinuria paroxística nocturna, hemólisis
     • mecánico (de prótesis valvulares),
     • de las drogas,
     • de agentes químicos (plomo, arsénico),
     • de microorganismos ( malaria ).
   • Hemopatías con eritropoyesis ineficaz: son enfermedades hematológicas en las que existe una dificultad en la maduración de los glóbulos rojos en la médula ósea, por lo que se destruyen antes de madurar (como en talasemias, anemias megaloblásticas, patologías mielodisplásicas).
   • Transfusiones : a veces, las transfusiones prolongadas y repetidas pueden estar asociadas con una mayor destrucción de glóbulos rojos.
   • Hematomas : se puede encontrar una modesta hiperbilirrubinemia en el caso de hematomas muy grandes, debido al metabolismo de la hemoglobina contenida en la sangre que se escapa de los vasos rotos.
2. Defecto de la captación y conjugación hepática: Este grupo incluye todas aquellas condiciones en las que la bilirrubina se produce en cantidades normales, sin embargo el proceso de captación y conjugación hepática se ve alterado:
   • Fármacos: la ingesta de algunos fármacos (rifampicina, ácido flavaspídico, novobycin) puede prevenir la captación y la conjugación;
   • Síndrome de Gilbert : es una de las causas más frecuentes de bilirrubina alta con diferencia (afecta al 5-8% de la población). Es una patología familiar, determinada genéticamente, con mutación del gen que codifica la enzima implicada en la conjugación de la bilirrubina indirecta, que en esta condición es poco activa, o de los genes implicados en la captación hepática de bilirrubina. Es una enfermedad benigna, que no se asocia a ninguna enfermedad hepática y se presenta en la edad adulta con episodios transitorios de hiperbilirrubinemia leve, frecuentemente asintomáticos (no acompañados de ictericia), principalmente en ayunas o condiciones estresantes.
   • Síndrome de Crigler-Najjar tipo I y II: son enfermedades raras, manifestadas ya en el período neonatal, ligadas a la ausencia total de la enzima responsable de la conjugación (tipo I), o su reducción parcial (tipo II).
   • Ictericia fisiológica del recién nacido : está ligada a la inmadurez fisiológica del hígado neonatal, que es incapaz de captar y combinar toda la bilirrubina que le llega.
   • Ictericia de la leche materna: en los primeros días de vida, una enzima contenida en la leche materna puede descomponer la bilirrubina conjugada, promoviendo la acumulación indirecta de bilirrubina. Es una afección leve y transitoria que no es peligrosa.

Causas de la hiperbilirrubinemia mixta

Se trata de formas de ictericia en las que se altera la captación, conjugación y excreción hepática, lo que provoca un aumento de ambas formas de bilirrubina.

• Hepatitis : es una de las causas más frecuentes de ictericia. El hígado sufre un daño más o menos extenso, por lo que se compromete la actividad celular hepática, por lo que también se verán comprometidas las fases de captación, conjugación y excreción de bilirrubina. Las causas que pueden desencadenar y mantener la hepatitis son numerosas:
  • virus, los más frecuentes, incluidos
    • hepatitis A ,
    • hepatitis B ,
    • hepatitis C ,
    • hepatitis D,
    • hepatitis E,
    • CMV ,
    • EBV ),
  • el alcohol ,
  • sustancias tóxicas (intoxicación por paracetamol ).
• Cirrosis : es una enfermedad hepática crónica en la que se produce una transformación fibrótica del hígado, lo que determina la pérdida de la capacidad para realizar sus funciones, incluido el metabolismo de la bilirrubina. Las causas de la cirrosis pueden ser numerosas, siendo las más frecuentes las alcohólicas e infecciosas (por VHC o VHB).
• Fármacos: la ingesta de algunos fármacos puede interferir tanto con la captación, con la conjugación, como con la excreción de bilirrubina, sin por ello determinar necesariamente un mecanismo tóxico en el hígado.

Causas de hiperbilirrubinemia directa

Estas condiciones se asocian con una dificultad en la salida biliar (colestasis), que causa estasis de la bilis y todos sus componentes (incluida la bilirrubina conjugada) en el tracto biliar y los canalículos biliares intrahepáticos, de los cuales algunas sustancias (como la bilirrubina y las sales biliares) pueden ser absorbido por el torrente sanguíneo.

1. Colestasis intrahepática
   • Formas familiares (síndrome de Rotor, síndrome de Dubin Johnson): son formas raras, determinadas genéticamente, en las que existe una incapacidad, debido a transportadores hepáticos defectuosos, para secretar bilirrubina conjugada en la bilis.
   • Hepatitis: también puede ocurrir con un aumento de la bilirrubina directa sola.
   • Enfermedades crónicas del hígado: la cirrosis de diferente naturaleza ( alcohólica , infecciosa, hemocromatosis ) puede ocurrir en las etapas iniciales con el único aumento de bilirrubina directa.
   • Cirrosis biliar primaria : es una enfermedad autoinmune que afecta a la vía biliar intrahepática, la cual se endurece y fibrótica dificultando la salida biliar normal.
   • Alcoholismo crónico : especialmente en las primeras etapas, puede provocar colestasis, sin provocar daños importantes en el hígado.
   • Medicamentos: algunos medicamentos pueden ralentizar el flujo de bilis ( anticonceptivos , hormonas sexuales).
   • Colestasis del embarazo: durante el embarazo, especialmente en el tercer trimestre, puede producirse un modesto aumento de la bilirrubina directa, debido al aumento de la tasa de estrógenos, que ralentizan la excreción biliar.
2. Colestasis extrahepática: ocurre cuando hay una obstrucción en el conducto biliar grande (conducto hepático, colédoco).
   • Cálculos biliares : los cálculos , que se mueven desde la vesícula biliar hacia el conducto biliar principal, son la causa más frecuente de colestasis extrahepática. Esta es una condición muy común, especialmente en mujeres, seis sujetos con sobrepeso u obesidad, dislipidémicos y generalmente la ictericia va precedida de síntomas abdominales dolorosos intensos (cólico biliar).
   • Pancreatitis aguda o crónica : la inflamación del páncreas puede asociarse frecuentemente con hiperbilirrubinemia.
   • Colangitis: inflamación de las vías biliares, especialmente bacteriana, a veces parasitaria (Fascicola hepatica, Clonorchis sinesis).
   • Colangitis esclerosante: enfermedad autoinmune que afecta a la vía biliar extrahepática, que se vuelve fibrótica dificultando la salida de la bilis.
   • Neoplasias del tracto biliar: son neoplasias raras, caracterizadas por la aparición gradual de ictericia, a menudo acompañada de dolor abdominal no cólico.
   • Cáncer de cabeza de páncreas : son tumores raros, con una incidencia en constante aumento. Pueden comprimir el tracto biliar y, por lo tanto, obstruir el paso de la bilis. Se presentan con ictericia de inicio gradual y dolor abdominal no colónico.
   • Anomalías congénitas del tracto biliar:
     • quiste,
     • estenosis,
     • ausencia completa del tracto biliar (atresia).

Síntomas

La detección de bilirrubina alta a través de análisis de sangre se asocia típicamente con una coloración amarilla de las mucosas y también de la piel cuando los valores son muy altos. La ictericia puede presentarse de una manera

• gradual : ocurre en días o semanas, más frecuentemente en casos de patologías neoplásicas, o en hepatitis;
• repentino : ocurre en unas pocas horas, con mayor frecuencia en casos de anemia hemolítica o en casos de cálculos biliares en las vías biliares;
• aislado : la coloración amarilla de la piel es la única manifestación, especialmente en las formas genéticas, como el síndrome de Gilbert, o en forma de drogas;
• asociado con otros signos o síntomas : diferente según la causa subyacente de la hiperbilirrubinemia.

En el caso de hiperbilirrubinemia por enfermedades hematológicas, pueden surgir síntomas asociados con la anemia hemolítica, especialmente si la enfermedad ha surgido repentinamente:

• astenia ,
• palidez de la piel ,
• dolor de espalda ,
• náuseas y vómitos ,
• fiebre baja ,
• dolor de cabeza ,
• disnea y taquicardia ,
• esplenomegalia (aumento del volumen del bazo).

En caso de hepatitis hiperbilirrubinemia pueden asociarse con:

• dolor que se siente en el cuadrante abdominal superior , como una sensación de peso, de aparición gradual,
• dolor abdominal difuso y vago,
• diarrea ,
• náuseas y vómitos,
• fiebre baja ,
• artralgia ,
• astenia.

En caso de hiperbilirrubinemia por colestasis intra o extrahepática, se puede asociar lo siguiente:

• dolor: en el cuadrante superior derecho del abdomen, de tipo cólico, será más probable asociado a cólico biliar, de tipo sordo y que empeora, puede ser la expresión de una neoplasia;
• picor : es un síntoma muy frecuente en casos de colestasis, ligado al paso de sales biliares en la sangre;
• astenia;
• xantomas : acumulaciones de colesterol en la piel, párpados (xantelasmas), visibles como lesiones elevadas amarillentas o rosadas, o subcutáneamente y tendinosas;
• síndrome de malabsorción:
  • Diarrea,
  • esteatorrea (emisión de heces grasosas y malolientes debido a la pérdida de grasa en las heces ),
  • la pérdida de peso ,
  • deficiencias de vitaminas.

Además, dado que la bilirrubina se secreta fisiológicamente en las heces y la orina, si se produce una alteración de su metabolismo, se puede asociar a variaciones en su color.

En caso de hiperbilirrubinemia directa:

• las heces se vuelven más claras de lo normal (acólicas), ya que la bilirrubina no se puede verter en el intestino,
• la orina se vuelve más oscura (hipercrómica), porque más bilirrubina, al no poder secretarse en las heces y ser soluble, se elimina en la orina.

En caso de hiperbilirrubinemia indirecta,

• las heces son más oscuras (hipercrómicas), ya que más bilirrubina se transforma en la forma directa y luego se secreta en el intestino,
• la orina es normal (normocrómica), ya que la bilirrubina indirecta se une a las proteínas plasmáticas y no puede atravesar el filtro renal.

Finalmente, la ictericia por bilirrubina indirecta que se presenta en el período neonatal, a excepción de la ictericia fisiológica, que es leve y transitoria, es una condición muy grave. De hecho, los valores indirectos de bilirrubina suelen alcanzar valores considerables, pudiendo acumularse en el sistema nervioso central, donde producirá alteraciones irreversibles que comprometen el desarrollo psicomotor del recién nacido (kernittero).

Diagnóstico

En presencia de una coloración francamente amarilla de la piel, es fácil asumir que se trata de ictericia, sin embargo la hipótesis diagnóstica siempre debe ser confirmada por una muestra de sangre que detecte hiperbilirrubinemia (de hecho, a veces el color amarillo de la piel puede ser simplemente vinculado a un exceso de caroteno, debido a la ingesta de determinados alimentos o medicamentos, o puede ocurrir en la fase terminal de la insuficiencia renal, debido a la acumulación de urocromos).

Una vez demostrada la presencia de hiperbilirrubinemia, se deben realizar otras pruebas para establecer un diagnóstico etiológico.

En el caso de que la hiperbilirrubinemia sea indirecta , será recomendable investigar toda la estructura hematológica.

• Anamnesis y exploración física: son fundamentales para recoger información sobre los síntomas asociados, sobre las patologías familiares, para valorar la salud general del paciente y orientar la pregunta diagnóstica.
• Toma de muestras de sangre: es la prueba de primer nivel para evaluar hematocrito, hemoglobina, reticulocitos, otros parámetros indicativos de anemia hemolítica (LDH, haptoglobina) y para realizar investigaciones más específicas (prueba de Coombs para anemia hemolítica, estudio de resistencias osmóticas para esferocitosis hereditaria) para llegar al diagnóstico definitivo.
• Biopsia de médula ósea: consiste en tomar una muestra de médula ósea (generalmente de la pelvis) y puede ser necesaria si los resultados de los análisis de sangre indican una patología relacionada con este tejido.

En el caso de hiperbilirrubinemia directa , será recomendable orientar las pruebas hacia patologías hepáticas o biliares.

• Anamnesis y exploración física: son fundamentales para la recogida de información sobre los síntomas asociados, sobre las patologías familiares, para valorar el estado de salud y orientar la pregunta diagnóstica.
• Muestreo de sangre: es el examen de primer nivel para documentar la presencia de hepatitis (transaminasas elevadas), colestasis (aumento de fosfatasa alcalina, sales biliares, γ-glutamil transferasa). Si se sospecha hepatitis, se medirán los anticuerpos y antígenos para las formas más frecuentes de hepatitis (VHA, VHB, VHC, VHD, VEB, CMV). La normalidad de todos los análisis de sangre apunta al síndrome de Gilbert.
• Ecografía: es el examen de segundo nivel que se realiza para estudiar la vía biliar (ante la sospecha de cólico biliar o neoplasia) y el hígado (si se sospecha cirrosis o enfermedad hepática crónica).
• TC : se realizará como examen de segundo nivel para estudiar con mayor detalle la anatomía hepática y biliar (en el caso de neoplasias, anomalías del tracto biliar).
• CPRE (colangiopancreatografía retrógrada endoscópica): es un examen invasivo que consiste en la inserción de una sonda en la vía biliar, a través del duodeno, para realizar el desbloqueo de la vía biliar, utilizado en caso de cálculos.
• Biopsia de hígado: es un examen invasivo que implica la extracción de un fragmento de tejido hepático, para que pueda ser estudiado al microscopio; se realiza cuando las investigaciones instrumentales identifican una alteración estructural hepática indicativa de cirrosis y se va a determinar la causa y la gravedad de la misma.

Tratamiento y remedios

En los adultos, el aumento de la bilirrubina en sí no es particularmente dañino, pero la causa subyacente de la hiperbilirrubinemia podría ser peligrosa, por lo que el objetivo del tratamiento es resolver la causa.

El tratamiento diferirá según la etiología, sin embargo, existen algunos fármacos que pueden ser útiles para la reducción de la bilirrubina, utilizados con poca frecuencia, cuando la causa subyacente no se puede resolver:

• fenobarbital: es un anticonvulsivo, que puede facilitar la conjugación de bilirrubina indirecta;
• Albúmina: se puede utilizar para dificultar la acumulación de bilirrubina en los tejidos.

Estos pueden estar asociados con medicamentos para tratar los síntomas asociados (por ejemplo, colestiramina o antihistamínicos para la picazón).

En las formas relacionadas con enfermedades hepáticas es recomendable evitar la ingesta de drogas y alcohol que pueden sobrecargar el hígado y asociar una dieta ligera a base de fibra, durante el tiempo que dure la enfermedad.

Por el contrario, en el caso de ictericia neonatal, la terapia siempre está indicada para reducir los niveles de bilirrubina y evitar el kernitterus. Se utilizará fototerapia, que facilita la transformación de la bilirrubina indirecta en un metabolito de fácil eliminación y, en casos graves, puede ser necesaria una exanguinotransfusión (reposición de la sangre del recién nacido).